整形外科教室

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基礎研究グループ

運動器科学

研究室主任 宮本 健史
概要

骨や関節、筋肉といった運動器の障害により、日常生活動作レベルの低下を余儀なくされる患者は多い。整形外科では投薬等による保存療法や外科的な手法を用いて患者の障害を取り除くよう診療を行っている。しかし一方で、根本的な疾患発症機構が解明出来れば、外科的な治療が必要な状態にまでいくつく前に、予防が可能になる症例も多い。当研究室ではこういった疾患に注目し、「研究」という手法を用いて疾患と対峙している。これは、後縦靭帯骨化症や大腿骨頭壊死症のような厚労省指定の難病のみならず、意外にも解明されていない骨粗鬆症や関節リウマチ、廃用性筋萎縮など、幅広い疾患群の病態の解明とその予防を目的に研究に取り組んでいる。

研究室主任

宮本 健史 Takeshi Miyamoto

特任准教授
卒業年度1995年
専門骨代謝、骨粗しょう症
実績紹介

世界で初めて破骨細胞の細胞融合因子を発見!

破骨細胞という骨を吸収する生体唯一の細胞は、分化の最終段階で融合して巨大化して骨を溶かす。我々は世界で初めてこの破骨細胞の融合因子DC-STAMPを同定し、遺伝子欠損マウスを作製してそれを証明した。右側のDC-STAMP欠損マウス由来の破骨細胞は全く細胞融合が起こっていないことが分かる。

破骨細胞の細胞融合因子は1つではなかった!

我々は破骨細胞の第2番目の融合因子としてDC-STAMPと名前の良く似たOC-STAMPを世界で初めて同定し、遺伝子欠損マウスを作製してそれを証明した。右側のOC-STAMP欠損マウス由来の破骨細胞は全く細胞融合が起こっていないことが分かる。

新たな破骨細胞分化制御系を発見!

破骨細胞分化はRANKLの刺激で様々な分子の活性化などを経て、最終的には転写因子であるNFATc1の活性化により進行するポジティブな制御系が知られていた。我々は、ともに転写抑制因子であるBlimp1-Bcl6のネットワークによるネガティブな制御も、破骨細胞分化に必須であることを新たに発見した。

関節リウマチの治療標的を発見!

関節リウマチは多発性の関節炎と関節破壊を特徴とする慢性得炎症性疾患である。我々はSTAT3がその治療標的となることをつきとめた。未治療では関節が破壊され、サフランO(赤)で染色される関節軟骨もほとんど残っていないのに対し(左)、STAT3阻害剤で治療すると関節軟骨も関節裂隙も保たれる(右)。

アルデヒド脱水素酵素(ALDH2)の変異は骨粗鬆症のリスクになる!

ALDH2の変異は日本人の半数近い人にみられ、お酒に弱い原因となっている。この変異型Aldh2 (Aldh2*2)をもつ遺伝子改変マウスは野生型(WT)に比べてX線写真で骨のX線透過性が亢進し、骨密度が低下していることが分かる。

業績(カッコ内はインパクトファクター)

Fujie A, Funayama A, Miyauchi Y, Sato Y, Kobayashi T, Kanagawa H, Katsuyama E, Wu H, Tando T, Watanabe R, Morita M, Kanaji A, Morioka H, Matsumoto M, Toyama Y, Miyamoto T. Bcl6 promotes osteoblastogenesis through Stat1 inhibition. Biochemical and Biophysical Research Communications (BBRC) 457: 451-456, 2015

Miyamoto T. Mechanism Underlying Post-menopausal Osteoporosis: HIF1a is Required for Osteoclast Activation by Estrogen Deficiency. Keio Journal of Medicine 64: 44-47, 2015

Tohmonda T, Yoda M, Iwawaki T, Matsumoto M, Nakamura M, Mikoshiba K, Toyama Y, Horiuchi K. IRE1 alpha/XBP1-mediated branch of the unfolded protein response regulates osteoclastogenesis. Journal of Clinical Investigation (JCI) 125: 3269-79, 2015

Kanagawa H, Masuyama R, Morita M, Sato Y, Niki Y, Kobayashi T, Katsuyama E, Fujie A, Hao W, Tando T, Watanabe R, Miyamoto K, Morioka H, Matsumoto M, Toyama Y, Saya H, Miyamoto T. Methotrexate inhibits osteoclastogenesis by decreasing RANKL-induced calcium influx into osteoclast progenitors. Journal of Bone and Mineral Metabolism (JBMM), 2015

Kanemoto S, Kobayashi Y, Yamashita T, Miyamoto T, Cui M, Asada R, Cui X, Hino K, Kaneko M, Takai T, Matsuhisa K, Takahashi N, Imaizumi K. Luman is involved in osteoclastogenesis through the regulation of DC-STAMP expression, stability and localization. J Cell Sci 1;128(23): 44-47, 2015

Hao W, Tashiro S, Hasegawa T, Sato Y, Kobayashi T, Tando T, Katsuyama E, Fujie A, Watanabe R, Morita M, Miyamoto K, Morioka H, Nakamura M, Matsumoto M, Amizuka N, Toyama Y, Miyamoto T. Hyperglycaemia promotes Schwann cell de-differentiation and de-myelination via sorbitol accumulation and Igf1 downregulation. Biol Chem. 290(28): 17106-17115, 2015

Sato Y, Miyauchi Y, Yoshida , rita M, Kobayashi T, Kanagawa H, Katsuyama E, Fujie A, Hao W, Tando T, Watanabe R, Miyamoto K, Morioka H, Matsumoto M, Toyama Y, Miyamoto T. The vitamin D analogue ED71 but Not 1,25(OH)2D3 targets HIF1α protein in osteoclasts. PLoS ONE 9: e111845, 2014

Obara Y, Nakamura T, Shinmoto H, Osada N, Yamabe E, Sato K, Toyama Y. Time course of the osteonecrosis in rabbit articular intercalated bone: Line scan spectroscopic imaging and correlation with histology. Magnetic Resonance in Medical Sciences 14: 57-64, 2014

Sumida S, Iwamoto J, Uenishi K, Otani T. One-year changes in bone mineral density and bone turnover markers in premenopausal amateur runners: A prospective study. Keio Journal of Medicine 63: 43-51, 2014

Kanagawa H, Niki Y, Kobayashi T, Sato Y, Katsuyama E, Fujie A, Hao W, Miyamoto K, Tando T, Watanabe R, Morita M, Morioka H, Matsumoto M, Toyama Y, Miyamoto T. Mycobacterium tuberculosis promotes arthritis development through toll-like receptor 2. Journal of Bone and Mineral Metabolism 33: 135-141, 2014 (2.114)

Katsuyama E, Miyamoto H, Kobayashi T, Sato Y, Hao W, Kanagawa H, Fujie A, Tando T, Watanabe R, Morita M, Miyamoto K, Niki Y, Morioka H, Matsumoto M, Toyama Y, Miyamoto T. Interleukin-1 receptor-associated kinase-4 (IRAK4) promotes inflammatory osteolysis by activating osteoclasts and inhibiting formation of foreign body giant cells. J Biol Chem. 290, 2, 716-726, 2014 Jan. (4.600)

Fujita N, Hirose Y, Tran CM, Chiba K, Miyamoto T, Toyama Y, Shapiro IM, Risbud MV. HIF-1-PHD2 axis controls expression of syndecan 4 in nucleus pulposus cells. FASEB Journal. 28: 2455-2465, 2014 Jun. (5.480)

Mori T, Sato Y, Miyamoto K, Kobayashi T, Shimizu T, Kanagawa H, Katsuyama E, Fujie A, Hao W, Tando T, Watanabe R, Morita M, Iwasaki R, Kawana H, Morioka H, Matsumoto M, Saya H, Toyama Y, Miyamoto T. TNFa promotes osteosarcoma progression by maintaining tumor cells in an undifferentiated state. Oncogene. 33: 4236-4241, 2014 Aug. (8.559)

Odagiri H, Kadomatsu T, Endo M, Masuda T, Morioka MS, Fukuhara S, Miyamoto T, Kobayashi E, Miyata K, Aoi J, Horiguchi H, Nishimura N, Terada K, Yakushiji T, Manabe I, Mochizuki N, Mizuta H, Oike Y. The secreted protein ANGPTL2 promotes metastasis of osteosarcoma cells through Integrin α5β1, p38 MAPK, and Matrix Metalloproteinases. Science Signaling 7: ra7, 2014

Mori T, Sato Y, Miyamoto K, Kobayashi T, Shimizu T, Kanagawa H, Katsuyama E, Fujie A, Hao W, Tando T, Iwasaki R, Kawana H, Morioka H, Matsumoto M, Saya H, Toyama Y, Miyamoto T. TNFαpromotes osteosarcoma progression by maintaining tumor cells in an undifferentiated state. Oncogene 33: 4236-4241, 2014

Okabe K, Kobayashi S, Yamada T, Kurihara T, Tai-Nagara I, Miyamoto T, Mukouyama YS, Sato TN, Suda T, Ema M, Kubota Y. Cell. Neurons limit angiogenesis by titrating VEGF in retina. Cell. 159, 3, 584-596, 2014. (33.116)

Sato Y, Miyauchi Y, Yoshida S, Morita M, Kobayashi T, Kanagawa H, Katsuyama E, Fujie A, Hao W, Tando T, Watanabe R, Miyamoto K, Morioka H, Matsumoto M, Toyama Y, Miyamoto T. The Vitamin D Analogue ED71 but Not 1,25(OH) 2D3 Targets HIF1α Protein in Osteoclasts. PLoS One. 9, 11, e111845, 2014 Nov. (3.534)

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