整形外科教室

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基礎研究グループ

軟骨椎間板

概要

軟骨と椎間板は、関節の可動性や、荷重支持のための極めて重要な組織です。しかしながら、血管がないために修復能が乏しく、一度損傷すると、再生が困難であることが知られています。また、加齢と共に変性が進行することが変形性関節症や脊椎変性疾患の要因となることから、超高齢化社会の中で、その変性抑止への治療開発は急務です。本研究グループでは、これらの変性の分子メカニズムの解明、変性抑止への治療法の開発、更には軟骨・椎間板組織の再生を目標に、日々研究を行っています。

研究室主任

二木 康夫 Yasuo Niki

講師
卒業年度1993年
専門スポーツ膝関節外科、リウマチ膝関節外科、バイオマテリアル・関節炎基礎研究

藤田 順之 Nobuyuki Fujita

講師
卒業年度2000年
専門脊椎一般、椎間板代謝、骨軟骨代謝、脊柱変形
留学2010年 - 2012年 トーマスジェファーソン大学
(アメリカ)
実績紹介

メカニカルストレスと軟骨変性

三次元軟骨モデルにメカニカルストレスを加えると、ADAMTS4、PGE2およびIL-1Rの発現が上昇します。またこのプロセスにはTRPV4が関与していることが判明しました。軟骨変性モデルでは臨床上炎症所見を認めない程度の微量のIL-1シグナルが軟骨マトリックスにcatabolicに作用すると考えられます。

椎間板変性に対する新規治療薬の開発

椎間板変性モデルに抗酸化剤NACを経口投与したところ、組織学的評価(左上段)とMRIによる評価(左下段)、NAC投与により有意に変性が抑制されました。本治療薬の椎間板変性、さらには腰痛症の新たな治療薬としての可能性が期待されています。

椎間板変性の新規評価法の開発

我々は新しいMRI撮影法であるq-space imagingを用い、数値で表現できかつ感度のよい手法を開発しました(赤枠)。同手法は既に報告されているT2mappingやADC(apparent diffusion coefficient)よりも椎間板変性をさらに鋭敏にとらえることが出来る手法であり、今後の再生医療評価への応用を行う予定です。

業績(カッコ内はインパクトファクター)

Suzuki S, Fujita N*, Fujii T, Yagi M, Watanabe K, Ishii K, MiyamotoT, Horiuchi K, Nakamura M, Matsumoto M. Potential involvement of the IL-6/JAK/STAT3 pathway in the pathogenesis of intervertebral disc degeneration. Spine. 2016 In press. (IF= 2.439)

Fujita N*, Suzuki S, Watanabe K, Ishii K, Watanabe R, Shimoda M, Takubo K, Tsuji T, Toyama Y, Miyamoto T, Horiuchi K, Nakamura M, Matsumoto M.A chordoma-derived cell line U-CH1-N recapitulates the biological properties of notochordal nucleus pulposus cells. J Orthop Res. 2016, 34, 1341-1350. (IF= 2.807)

Murota A, Suzuki K, Kassai Y, Miyazaki T, Morita R, Kondo Y, Takeshita M, Niki Y, Yoshimura A, Takeuch T. Serum proteomic analysis identifies interleukin 16 as a biomarker for clinical response during early treatment of rheumatoid arthritis. Cytokine 2016;78:87-93.(IF 2.940)

Katsuyama E, Miyamoto H, Kobayashi T, Sato Y, Hao W, Kanagawa H, Fujie A, Tando T, Watanabe R, Morita M, Miyamoto K, Niki Y, Morioka H, Matsumoto M, Toyama Y, Miyamoto T. Interleukin-1 receptor-associated kinase-4 (IRAK4) promotes inflammatory osteolysis by activating osteoclasts and inhibiting formation of foreign body giant cells. J Biol Chem 2015;290:716-26(IF 4.258)

Kanagawa H, Niki Y, Kobayashi T, Sato Y, Katsuyama E, Fujie A, Hao W, Miyamoto K, Tando T, Watanabe R, Morita M, Morioka H, Matsumoto M, Toyama Y, Miyamoto T:Mycobacterium tuberculosis promotes arthritis development through toll-like receptor 2:J Bone Miner Metab 2015; 33:135-41.(IF 2.312)

Suzuki S, Fujita N*, Hosogane N, Watanabe R, Hikata T, Iwanami A, Watanabe K, Ishii K, Toyama Y, Takubo K, Horiuchi K, MiyamotoT, Nakamura M, Matsumoto M. Excessive reactive oxygen species are therapeutic targets for intervertebral disc degeneration. Arthritis Res Ther. 2015, 17, 316 (IF=3.979)

Fujita N, Hirose Y, Tran CM, Chiba K, Miyamoto T, Toyama Y, Shapiro IM, Risbud MV. HIF-1-PHD2 axis controls expression of syndecan 4 in nucleus pulposus cells. FASEB J. 2014, 28, 2455-2465. (IF= 5.299)

Nakayama M, Niki Y, Kawasaki T, Takeda Y, Ikegami H, Toyama Y, Miyamoto T: IL-32-PAR2 axis is an innate immunity sensor providing alternative signaling for LPS-TRIF axis:Sci Rep 2013;16:2960.(IF 5.228)

Tian Y, Yuan W, Fujita N, Wang J, Shapiro IM, Risbud MV. Inflammatory Cytokines Associated with Degenerative Disc Disease Control Aggrecananse1/ADAMTS-4 Expression in Nucleus Pulposus Cells through MAPK and NF-κB. Am J Pathol. 2013, 182, 2310-2321. (IF= 4.206)

Tran CM, Fujita N, Huang BL, Ong JR, Lyons KM, Shapiro IM, Risbud MV. HIF-1α and CCN2 form a Regulatory Circuit in Hypoxic Nucleus Pulposus Cells: CCN2 Suppresses HIF-1α Level and Transcriptional Activity. J Biol Chem. 2013, 288, 16761-16774. (IF=4.258)

Nakayama M, Niki Y, Kawasaki T, Takeda Y, Horiuchi K, Sasaki A, Okada Y, Umezawa K, Ikegami H, Toyama Y, Miyamoto T: Enhanced susceptibility to lipopolysaccharide-induced arthritis and endotoxin shock in interleukin-32 alpha transgenic mice through induction of tumor necrosis factor alpha: Arthritis Res Ther 2012;14:R120.(IF 3.979)

Fujita N, Gogate SS, Chiba K, Toyama Y, Shapiro IM, Risbud MV. Prolyl hydroxylase 3 (PHD3) modulates catabolic effects of TNF-α on cells of the nucleus pulposus through co-activation of NF-κB/p65 signaling. J Biol Chem. 2012, 287, 39942-39953. (IF=4.258)

Fujita N, Markova D, Anderson DG, Chiba K, Toyama Y, Shapiro IM, Risbud MV. Expression of Prolyl Hydroxylases (PHDs) is Selectively Controlled by HIF-1 and HIF-2 in Nucleus Pulposus Cells of the Intervertebral Disc: Distinct Roles of PHD2 and PHD3 in Controlling HIF-1α Activity in Hypoxia. J Biol Chem. 2012, 287, 16975-16986. (IF=4.258)

Fujita N, Chiba K, Shapiro IM, Risbud MV. HIF-1α and HIF-2α degradation is differentially regulated in nucleus pulposus cells of the intervertebral disc. J Bone Min Res. 2012, 27, 401-412. (IF=5.622)

Gogate SS, Fujita N, Skubutyte R, Shapiro IM, Risbud MV. TonEBP and HIF coordinate Hsp70 expression in hypoxic nucleus pulposus cells: Role of Hsp70 in HIF-1α degradation. J Bone Min Res. 2012, 27, 1106-1117. (IF=5.622)

Okubo M, Kimura T, Fujita Y, Mochizuki S, Niki Y, Enomoto H, Suda Y, Toyama Y, Okada Y. Semaphorin 3A is expressed in human osteoarthritic cartilage and antagonizes vascular endothelial growth factor 165-promoted chondrocyte migration: An implication for chondrocyte cloning. Arthritis Rheum 2011;63:3000-9.(IF 8.955)

Kato M, Takaishi H, Yoda M, Tohmonda T, Takito J, Fujita N, Hosogane N, Horiuchi K, Kimura T, Okada Y, Saito T, Kawaguchi H, Kikuchi T, Matsumoto M, Toyama Y, Chiba K. GRIP1 enhances estrogen receptor alpha-dependent extracellular matrix gene expression in chondrogenic cells. Osteoarthritis Cartilage. 2010, 18, 934-941. (IF=4.535)

Fujita N, Imai J, Suzuki T, Yamada M, Ninomiya K, Miyamoto K, Iwasaki R, Morioka H, Matsumoto M, Chiba K, Watanabe S, Suda T, Toyama Y, Miyamoto T. Vascular endothelial growth factor-A is a survival factor for nucleus pulposus cells in the intervertebral disc. Biochem Biophys Res Commun. 2008, 372, 362-372. (IF= 2.371)

Fujita N, Miyamoto T, Imai J, Hosogane N, Suzuki T, Yagi M, Morita K, Ninomiya K, Miyamoto K, Takaishi H, Matsumoto M, Morioka H, Yabe H, Chiba K, Watanabe S, Toyama Y, Suda T. CD24 is expressed specifically in the nucleus pulposus of intervertebral discs. Biochem Biophys Res Commun. 2005, 338, 1890-1896. (IF= 2.371)

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